编者按：上消化道早癌筛查可以明显提高消化道癌早期诊断率，提高消化道肿瘤的治愈率和降低病死率，可极大减轻患者的医疗负担。我国为上消化道癌高发国家，提高我国上消化道早癌诊断率迫在眉睫。

 

作者：首都医科大学附属北京友谊医院  秦达 程芮 张澍田

 

消化道肿瘤包括食管癌、胃癌以及结肠癌，是威胁人类健康的重要因素。消化道肿瘤具有起病隐匿的特点，早期肿瘤不易诊断，晚期肿瘤预后差。提高早癌检出率是降低消化道肿瘤相关死亡的重要手段。2019年消化道早癌的早期诊断和治疗领域出现了很多新方法、新技术。本文结合最新临床研究进行介绍和总结。

 

消化道肿瘤早期诊断新进展

筛查人群的选择：危险分层系统助力患者筛查

肿瘤高危人群的界定对肿瘤筛查意义重大，模糊的界定标准往往会造成漏诊、误诊。对于胃癌，高危人群的定义标准如年龄、家族史、地区及饮食习惯等缺乏循证医学证据支持，且较为模糊，缺乏良好的量化工具。针对这一问题，《消化道》（Gut）杂志发表了一项中国的多中心大样本横断面研究。该研究纳入14929例无症状患者，对训练集进行单因素、多因素分析后，构建了包括年龄、性别、胃蛋白酶原（PG） I/II比值、胃泌素17（G–17）、抗幽门螺旋杆菌（Hp）-IgG、喜食腌制食品、喜食油炸食品七个因素的评分系统，并将筛查对象的患癌风险分为低危、中危及高危三类。该评分系统在验证集中的曲线下面积为0.757，高于其它同类评分系统，为肿瘤高危人群的定义提供了循证医学证据。目前该评分系统已用于临床，但其敏感性及特异性仍需要后续的外部数据来验证。

 

对于结直肠癌，美国癌症协会（ACS）推荐将人群的筛查起始年龄从50岁提前至45岁。《胃肠道》（Gastroenterology）杂志发表的一项研究利用马尔科夫模型来评估两种筛查起始年龄各自的获益及经济花费，并证实从45岁开始筛查结直肠癌具有更高的成本效益。研究者还发现，相对于更改筛查的起始年龄，提高高危人群及老年人群的筛查比例将更大程度提高筛查的成本效益。该结果提示，在结肠癌早癌筛查领域，仍然亟需合理和量化的研究将筛查人群进行危险分层，未来应结合结直肠癌的危险评分系统开展工作。

 

筛查途径的探索

对于结肠癌，目前世界各地对无症状人群的筛查途径尚不统一。2019年，《英国医学杂志》（BMJ）报道了一项微模拟建模研究，该研究纳入挪威50~79岁有不同结直肠癌风险的人群，并对比四种筛查方式的筛查效率：每两年一次粪便免疫化学试验（FIT）、每年一次FIT、单次乙状结肠镜检查、单次结肠镜检查。经过长达15年的随访，研究者发现四种筛查方法降低结直肠癌发病率效果相似，但FIT筛查效果不及内镜筛查。

 

无创筛查方式的发展：肿瘤标志物检测提供新思路

除了传统的FIT及内镜筛查，一些新的筛查手段正在逐渐发展。这些筛查手段以血浆中的游离遗传物质作为基础，具有无创、易行的特点，虽然目前还未被应用于临床，但未来具有很好的应用前景。2019年，《细胞外囊泡杂志》（JEV）首次报道了一项将血浆外泌体中微小RNA（miRNA）作为早期肿瘤标记物的研究。研究者发现，外泌体中let-7b-3p、miR-150-3p、miR-145-3p和miR-139-3p可作为早期结直肠癌良好的肿瘤标记物，它们预测早期结肠癌的曲线下面积分别为0.792、0.686、0.692和0.679。逻辑回归分析显示， let-7b-3p、miR-145-3p和miR-139-3p联合预测系统的曲线下面积高达0.927。该研究还将外泌体miRNA与血浆游离miRNA的诊断性能进行对比，发现外泌体中的miRNA更适合消化道早期癌症诊断，具有更高的曲线下面积，这为血浆肿瘤标记物的研究做出很大贡献，并为进一步探索细胞外囊泡的生物学意义提供了思路。

 

内镜筛查的进展：新技术不断涌现

尽管这些新的筛查方式在不断发展，但基本处于探索阶段，应用临床的手段不多。目前，中国胃肠道肿瘤的筛查主要依靠胃肠镜检查，提高胃肠镜检查的阳性率，是降低消化道肿瘤误诊、漏诊率的重要手段。2019年，消化内镜新的诊断技术有了很大的发展。《消化道》（Gut）杂志发表了一项对比人工智能辅助结肠镜与传统结肠镜检查的随机对照临床研究，研究者将1058例患者随机分为传统结肠镜组（536例）和智能辅助检查组（522例）。结果显示，人工智能可显著提高患者腺瘤发现率（29.1% 对 20.3%）。人工智能的辅助可以提高小腺瘤的检出数量（185 对 102），但大腺瘤检出数量的提高并不显著（77对58）。这套人工智能系统的报告延时仅仅76.80±5.60 ms，操作者几乎无法察觉。在内镜医生经验的基础上辅以人工智能，可以提高腺瘤，尤其是小腺瘤的检出率，对于消化道早癌防治事业意义重大。

 

除人工智能外，色素内镜及电子染色内镜也是临床上常用的内镜检查手段。色素内镜是指在局部黏膜喷洒染色剂，使普通内镜难以观察的病变变得明显并利于观测。2019年，《胃肠道》（Gastroenterology）发表的一项研究探讨了口服亚甲蓝对于提高腺瘤发现率（ADR）的影响。研究者对欧洲和美国20个地点的1205例计划进行结直肠癌筛查的患者进行研究，结果显示，口服亚甲蓝组的ADR（485例患者中273例，56.29%）显著高于安慰剂组（479例患者中229例，47.81%）[比值比（OR）1.46；95%置信区间（CI） 1.09~1.96]。小于5mm的腺瘤在口服亚甲蓝组中所占比例（37.11%）显著高于安慰剂组（30.90%） （OR 1.36，95%CI 1.01~1.83，P<0.01），但对于较大病变来说，两组间无显著性差异。该研究提示，口服亚甲蓝可显著提高总体腺瘤及小腺瘤的发现率。

 

除了传统的色素内镜外，电子染色内镜也是临床上常用的内镜技术，它通过光学处理，在没有染色剂的情况下，将病变与正常黏膜加以区分，极大提高了病变的辨识度。窄带光谱内镜是其中一类重要的电子染色内镜，基于窄带成像技术（NBI）的国际结直肠内镜分类系统（NICE）以NBI下的黏膜表面腺管开口分型及微血管分型为基础，将病变分为1、2、3型，分别对应增生性息肉、腺瘤（包括黏膜内癌及黏膜下浅层浸润癌）与黏膜下深层浸润癌，但其辨识黏膜下深层浸润癌的敏感性与特异性尚缺乏较高级别的循证医学证据。2019年，《胃肠道》杂志（Gastroenterology）发表一项西班牙的多中心前瞻性队列研究，该研究收集了2123个>10 mm结肠病变的NICE评分及病理数据，结果显示，NICE分类系统识别深部浸润病灶敏感性为58.4%（95%CI 47.5~68.8），特异性为96.4%（95%CI 95.5~97.2）。研究者在对不同操作者进行分析后发现，即便由非专家的内镜操作者操作， NICE评分系统预测深层浸润病灶的特异性仍然可以保持较高水平。该研究证实NICE分类系统识别黏膜下深层浸润病灶具有较高特异性，但其敏感性却远远不及林（Hayashi）等报道的94.9%，应在临床应用中引起重视。

 

内镜下治疗的新技术

内镜下治疗一直是消化内科的热点领域。近些年来，内镜下治疗的器械与技术有了日新月异的发展。对于较大的结直肠病变，内镜黏膜下剥离术（ESD）可以实现整块剥离，很多研究证实其复发率显著低于内镜下黏膜切除术（EMR）。但ESD操作相对困难，并发症及预后与操作者的技术、熟练程度息息相关。ESD的一大难点是缺乏适当的反牵引来暴露黏膜下层的剥离。2019年，《胃肠道内镜学》（Gastrointestinal Endosc）发表的一项研究提出使用机械臂牵引的解决方法。研究者使用便携式内窥镜工具手柄（PEH）（n=30）和常规方法（n=15）在体外胃的不同位置行ESD。结果显示，PEH-ESD组总操作时间明显短于传统ESD组（23 min对 36 min，P=0.011）。相对于传统ESD组来说，使用PEH可以明显加快解剖速度（122.3 ± 76.5 对 47.5 ± 26.9 mm2/min， p<0.001）。这提示PEH反牵引法可以通过增强黏膜下平面的直观性，显著提高手术速度及剥离速度，是一种有潜力的内镜治疗手段。但这篇文章的结论主要基于体外胃的手术数据，该技术的推广仍需更深层次临床试验的数据支持。

 

同样是《胃肠道内镜学》（Gastrointestinal Endosc）发表的一篇多中心随机对照研究，对比了牵引辅助的ESD方法与传统ESD在治疗直径>20mm的食管癌的手术时间、不良反应等指标。该研究纳入日本7个机构的241例患者，随机分组为常规ESD治疗组（117例）和牵引辅助ESD治疗组（116例）。研究发现牵引辅助ESD组手术时间明显短于传统ESD组（44.5min对 60.5min，P<0.001），且牵引辅助ESD组未发现不良事件。病理结果显示，两组病变水平边缘的受累率无显著性差异(（6.9% 对 10.3%，P=0.484）。该随机对照试验证实了牵引辅助ESD具有显著缩短手术时间、减少不良事件的发生率和完整切除病变的特点，是一种值得推广的技术。

 

近年来，关于工具辅助ESD的发展十分迅速，这些技术可以降低ESD手术的操作门槛及手术时间，并达到相似的手术效果，是值得期待的新技术。

 

治疗后监测的发展与建议

合理的内镜下治疗并不是消化道早期肿瘤的治疗终点，良好的术前评估及术后监测对患者的治疗和预后意义重大。其中，淋巴结是否转移是影响早期胃癌治疗决策的主要决定因素。而目前的评估方法并不能很好地评估早期胃癌的淋巴结转移情况。2019年，《美国医学会外科学杂志》（JAMA surg）发表的一项回顾性研究分析了 232例T1期胃癌患者，并利用多光子成像技术分析样本中的胶原特征，构建了基于胶原特征的早期胃癌淋巴结转移预测模型。单因素和多因素分析提示，肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度和胶原特征是早期胃癌淋巴结转移的独立预测因素。利用3个预测因子构建预测模型后，发现该模型在原始队列[（受试者工作特征曲线下面积）AUROC 0.955，95%CI 0.919~0.991]和验证队列（AUROC 0.938，95%CI 0.897~0.981）中均可以表现出良好的区分性。选择最佳分界值后，模型的敏感性为86.8%，特异性为93.3%；验证队列的敏感性为90.0%，特异性为90.3%。该研究证实肿瘤微环境中的胶原特征是判断早期胃癌是否有淋巴结转移的预测因素，对早期胃癌治疗方案的选择具有重大参考意义。

 

结直肠癌患者的术后监测方面，英国结肠癌筛查计划（BCSP）建议对中危结直肠癌患者（即存在3~4个小腺瘤或1个10mm以上腺瘤的患者）每年进行3次结肠镜检查作为监测术后肿瘤复发的手段。2019年，《消化道》（Gut）杂志发表了一项英国探究对于中危结直肠肿瘤患者是否可以将FIT作为结肠镜检查替代方案的研究。研究者发现，以FIT中血红蛋白≥40μg/g为阈值，FIT对结肠癌以及进展期腺瘤的敏感性分别为59%和33%，以10μg/g为阈值时敏感性可上升至72%和57%。结肠镜与FIT（阈值为40μg/g）相比，每发现1例进展期腺瘤或结肠癌导致的花费分别为180 778欧元和7354欧元。该研究认为，对于结肠癌中等风险人群，采用FIT进行定期筛查可极大幅度降低筛查费用，但这是以损失筛查敏感性为代价的。

 

小结

本文从筛查策略、内镜下治疗新技术及内镜下治疗后监测策略三个层面对2019年消化道肿瘤领域的研究进展进行总结。早期胃癌危险分层系统的提出将为更科学地筛查患者提供依据；外泌体miRNA生物标志物的发现为早期胃癌的诊断提出了新的思路；人工智能、色素内镜在临床中的应用为内镜下早癌诊断提供了技术支持；在内镜下治疗领域，很多体外试验及临床试验证实了牵引辅助ESD技术的可行性，该技术具有广阔的应用前景；另外，对于结肠癌的中等风险人群，使用FIT或结肠镜作为术后监测手段仍存争议。

 

 

张澍田

现任首都医科大学附属北京友谊医院执行院长、党委副书记、消化分中心主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家临床医学研究协同创新战略联盟秘书长，国家重点临床专科主任，北京市消化疾病中心主任等职务，兼任中华医学会常务理事，中国医师协会常务理事，中国中西医结合学会常务理事，世界华人消化医师协会会长，中国医师协会消化医师分会会长，世界消化内镜学会指导委员会委员，亚太消化内镜学会委员等学术职务。中华医学会消化内镜学分会前任主任委员，曾当选国家卫计委“中青年突出贡献专家”、北京市十大杰出青年、北京市先进工作者、北京市“十百千”人才工程“百”层次人才，北京市“科技新星计划”，卫生部有突出贡献中青年专家，科技北京百名领军人才以及北京市有突出贡献的科学、技术、管理人才等称号，享受国务院政府特殊津贴。

 

首都医科大学附属北京友谊医院消化分中心以食管、胃肠及肝胆胰腺疾病的内镜介入(微创)诊断与治疗为特色，国内领先、国际知名。

是国家消化系统疾病临床医学研究中心、国家重点临床专科、北京市消化疾病中心。由消化一、二、三科、消化内镜中心和消化实验室组成，共有医生66人、科研人员8人、科研辅助人员10人、护士70人。

位于北京前门南、天坛西。